細(xì)胞免疫療法已經(jīng)歷了較長的發(fā)展歷程，并在近幾年迎來了突破性進(jìn)展。截至目前，目前全球市場共有366款CAR-T在研，3款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，包括 Kite 制藥的 Yescarta 和 Tecartus以及諾華的 Kymriah。隨著復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品獲批將近，預(yù)計2021年國內(nèi)將有數(shù)個CAR-T產(chǎn)品獲批上市，細(xì)胞療法在中國的商業(yè)化應(yīng)用將在今年開啟。
但是一個新興技術(shù)的發(fā)展也必然會面臨著許多問題，CAR-T療法如何定價？未來有多少下降空間？產(chǎn)能如何？
一、CAR-T療法商業(yè)化的難點在哪里？
北恒生物王延賓博士表示，細(xì)胞療法目前依然處在非常早期的發(fā)展?fàn)顟B(tài)，每一種技術(shù)都有它的發(fā)展歷程，細(xì)胞治療產(chǎn)品自2017年首 個產(chǎn)品上市以來，已有3款產(chǎn)品獲批，以后會有更多的產(chǎn)品出現(xiàn)。而且CAR-T作為一種高度個性化的治療方法，無法實現(xiàn)量產(chǎn)，生產(chǎn)成本高，動輒上百萬的治療費(fèi)用也導(dǎo)致CAR-T療法的患者可及性受到限制。
細(xì)胞產(chǎn)品制造和應(yīng)用過程復(fù)雜，全程需要在無菌、無毒素、無偶然污染的環(huán)境下進(jìn)行，細(xì)胞的提取、分離、誘導(dǎo)、擴(kuò)增和回輸?shù)纫幌盗辛鞒绦枰谳^短時間內(nèi)完成，對技術(shù)人員要求高，對存儲和運(yùn)輸?shù)囊髧?yán)格。而且，細(xì)胞免疫療法應(yīng)用場景必須是醫(yī)院，還需要醫(yī)院做好充足的準(zhǔn)備。生物制藥公司需要與醫(yī)院深度配合才能完成患者樣本采集到細(xì)胞回輸。
此外， CAR-T療法的安全性需要進(jìn)一步提高。目前已獲批的3款CAR-T療法在臨床試驗中顯示了突出的療效，但是安全性問題也比較突出。這3款療法的標(biāo)簽中都被FDA加上了黑框警告，包括細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)**(NT)，此外不良反應(yīng)還有過敏反應(yīng)、嚴(yán)重感染、延長的血細(xì)胞減少、丙球蛋白減少、繼發(fā)性惡性腫瘤等。
二、CAR-T產(chǎn)品如何定價？未來有多少下降空間？
諾華Kymriah定價47.5萬美元，吉利德Yescarta定價37.3萬美元，而實際上CAR-T的總費(fèi)用不僅包括上述藥品價格，患者還需要支付眾多其他醫(yī)療費(fèi)用，例如淋巴清除處理以及CAR-T不良反應(yīng)管理費(fèi)用、住院費(fèi)等等。盡管CAR-T療法在治療血液疾病方面優(yōu)勢明顯，但數(shù)百萬的治療費(fèi)用并不能被多數(shù)患者所承受。
國內(nèi)CAR-T療法的定價即將揭曉，據(jù)王延賓博士透露，復(fù)興凱特益基利侖賽注射液可能會降至100萬元以內(nèi)，但是算上高昂的生產(chǎn)成本，加上營銷費(fèi)用和前期的研發(fā)投入，未來降價空間有限。而且對于創(chuàng)新藥物，尤其是CAR-T這一類細(xì)胞治療藥物，短期內(nèi)讓醫(yī)保買單并不現(xiàn)實，近100萬的治療費(fèi)用有多少患者能承受還是未知數(shù)。自體CAR-T產(chǎn)品的另一個瓶頸是產(chǎn)能有限，通常近萬平的GMP商業(yè)化生產(chǎn)基地，但每年產(chǎn)能僅能滿足1000例患者使用，可以預(yù)見未來商業(yè)化將面臨諸多問題和挑戰(zhàn)。
目前細(xì)胞療法處于個體化療法時代，隨著新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，對于未來產(chǎn)品的成本降下來，我們還是充滿了信心。降低成本提高可及性最關(guān)鍵的是技術(shù)革新，王延賓博士說，北恒生物開發(fā)的通用型CAR-T可顯著生產(chǎn)成本相對自體CAR-T可降低15倍。
三、CAR-T產(chǎn)品未來發(fā)展趨勢
對于CAR-T療法未來發(fā)展趨勢，王延賓博士提到以下幾點：
1、自體CAR-T向通用型CAR-T發(fā)展
通用型CAR-T療法，本質(zhì)上是一種同種異體 CAR-T 細(xì)胞療法，該療法無需從患者體內(nèi)分離T細(xì)胞，而是利用健康志愿者捐獻(xiàn)的 T 細(xì)胞，通過基因編輯技術(shù)，將T細(xì)胞TCR等基因敲除，既避免了宿主對輸注CAR-T細(xì)胞的免疫排斥，也避免了異體T細(xì)胞對宿主器官的免疫攻擊（GVHD）。通用型CAR-T相較于自體CAR-T，藥物價格低、質(zhì)量穩(wěn)定、制備成功率高，因而可以實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化批量制備、及時供應(yīng)、降低成本。
2、突破實體瘤療效不佳瓶頸
實體瘤CAR-T研究也是當(dāng)下熱點。目前，有顯著臨床效果的細(xì)胞免疫療法靶點較少，主要集中在CD19，BCMA等血液腫瘤靶點。GPC3,、Claudin18.2、NKG2D等在研實體瘤靶點臨床療效未達(dá)預(yù)期。將來幾年，CAR-T療法在如何克服實體瘤微環(huán)境和異質(zhì)性亦將取得突破進(jìn)展。
3、從單藥到聯(lián)合用藥
CAR-T聯(lián)合藥物治療增強(qiáng)療效和預(yù)后也是未來的一個發(fā)展趨勢。比如說，CAR-T與免疫檢查點蛋白（例如PD-1、PD-L1）、溶瘤病毒、BTK抑制劑等聯(lián)合使用，可改善CAR-T療效，提高安全性、提升生存期和生存質(zhì)量等。
此外，還有很多其他細(xì)胞治療產(chǎn)品出現(xiàn)，并非只是CAR-T，將來CAR-NK、Til、TCR-T、CAR-M等均有可能在不同適應(yīng)癥發(fā)揮作用，百花齊放。
結(jié)語
CAR-T療法的出現(xiàn)，讓更多患者看到部分疾病被治愈的可能，為難以治愈的疾病或當(dāng)前治療標(biāo)準(zhǔn)僅在不同程度上緩解癥狀的疾病提供了選擇。對于中國市場來說，細(xì)胞基因治療從技術(shù)創(chuàng)新到產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化的道路探索才剛剛開始，CAR-T技術(shù)的工藝開發(fā)、法規(guī)政策、申報經(jīng)驗、高成本、商業(yè)化發(fā)展等難題都有待解決。
一個新興技術(shù)的發(fā)展也必然會面臨著許多問題，但是隨著技術(shù)的更新迭代，細(xì)胞免疫療法在突破通用性問題、解決安全性問題、拓展適應(yīng)癥之后，將會贏得巨大的市場潛力，并且給患者帶來治愈的希望。
你對國內(nèi)首 個即將上市的CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液有什么想法呢？歡迎留言討論~
專家簡介：
王延賓，博士，北恒生物首席運(yùn)營官。北恒生物是一家領(lǐng) 先的細(xì)胞治療治療產(chǎn)品開發(fā)及商業(yè)化的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司，由國內(nèi)外頂尖學(xué)府的博士及商業(yè)經(jīng)驗豐富的運(yùn)營團(tuán)隊聯(lián)合創(chuàng)立。北恒生物開發(fā)的第五代“現(xiàn)貨”通用型CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，具有國際領(lǐng) 先的研發(fā)水平，有望從根本上解決當(dāng)前CAR-T“成本高、時間久、生產(chǎn)難、個性化”的困境，真正實現(xiàn)免疫細(xì)胞治療的可及性。搭建生命與健康之橋，讓每一位患者得到治愈機(jī)會。
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